www site içi
 
| | | | | | | |
ANA SAYFA
SİTE HARİTASI
|

GÜNCEL KONU
 

HEPATİT B AŞILAR

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre; global nüfusun %30’unun Hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olduğu bilinmektedir. Dünyada yılda 350 milyonun üzerinde kronik HBV enfeksiyonu ve 2000 yılı itibarıyla 5.7 milyon yeni akut hepatit B vakası ve 521.000’den fazla hepatit B ilişkili ölüm bildirilmiştir (1). İnsanlarda kanserojen-hepatosellüler karsinomaların %80’nin nedeni hepatit B virüsüdür (2). Yılda en az 500 -750 milyon kişinin kanser veya siroz nedeni ile öldüğü tahmin edilmektedir. Bu nedenle Hepatit B enfeksiyonları sıklığı, kronik karaciğer hastalığı ve kanser gibi komplikasyonları nedeniyle önemli bir sağlık sorunudur.
Aşı İçerikleri
Hepatit B aşıları kansere karşı geliştirilmiş ilk aşılar olarak bilinmektedir. Hepatit B enfeksiyonunun tanımlanmasından 10 yıl sonra aşısı üretilmiştir. Hepatit B aşısı ile ilgili ilk çalışmalar 1971 yılında Krugman’la başlar (3). 
İki tip hepatit B aşısı mevcuttur: 
1-Plazma kökenli HBV aşıları
2-Rekombinant HBV aşıları
Plazma-kökenli aşılar, kronik hepatit B’li hastaların plazmasından pürifiye edilen HBsAg’den hazırlanırlar. Bu aşılar 1982’den beri piyasadadırlar. ABD, Fransa, Kore ve Çin’de üretilmekte olup, bu aşıların oldukça etkin ve güvenilir olduğu çeşitli çalışmalarla ispatlanmıştır. Bu aşılar, potansiyel rezidüel infeksiyöz partiküllerinden arındırmak için seri inaktivasyon işlemine tabi tutulurlar. Ancak HIV’in gündeme gelmesiyle yeni aşılar için uğraşlar başlamış ve bu aşamada rekombinan HBV aşıları geliştirilmiştir. Her iki aşı arasında reaktojenisite ve etki süresi açısından fark yoktur.
Rekombinant hepatit B aşıları, maya ya da memeli hücrelerinde HBsAg ekspresyonu gerçekleştirilerek elde edilen ve canlı virüs partikülü içermeyen aşılardır. Adjuvan olarak alüminyum ve koruyucu olarak tiomersal içerirler (4).
      Mevcut HBV aşılarının hepsi hepatit B zarf proteini içermektedir. Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) üç zarf proteininden oluşmuştur (2).

  1. HBsAg proteinleri 226 aminoasitten meydana gelmiş bir majör polipeptit  p24 ve gp27 şeklinde small HBs (SHBs) içerir.
  2. Orta çaplı protein (middle-sized) (MHBs) C ucunda p24 bölgesinin 226 aminoasidi ve N ucunda ilave 55 aminoasit kalıntısına sahiptir.
  3. Geniş HBs proteini (LHBs) S ve pre-S2 domainlerine ek olarak 119 aminoasitli pre-S1 domaini içerir.

Doğal zarfta bu üç protein de yer alır. Orijinal olarak HBV zarf proteinin serolojik olarak belirlenmiş adw, adr, ayw ve ayr olmak üzere dört major subtipi ve subtiplerin kodladığı en az 7 genotip vardır. Bir determinanta karşı oluşan antikorlar tüm subtiplere karşı koruyucudur. Ancak aktif veya pasif immünizasyonu takiben, zarf proteinlerinde bazı mutantların varlığı tanımlanmıştır (5). Anti-HBs antikorların oluşması HBV enfeksiyonuna karşı uzun süreli koruma için esastır. Akut HBV enfeksiyonunda vireminin kaybolmasını takiben serumda anti-HBs gelişir. Bu durum SHBs’e karşı humoral bağışık yanıtı gösterir. Pre S1 ve S2 antijenleri ve antikorları akut enfeksiyondan sonra görülür ve kaybolur. Pre-S antijenleri anti-T hücreleri uyararak HBs üretimi için gereklidir. Bu nedenle pre-S antijenleri içeren 3. kuşak HBV aşıları geliştirilmiştir (6).
Aşıların Saklanma Koşulları
Her iki aşının termostabilitesi benzerdir. 2–8°C arasında saklanmalı ve asla dondurulmamalıdırlar. Her iki aşı da, bir hafta süreyle 45°C ısıda ve bir ay sürey ile de  37°C’deki ısıda immünojenik ve reaktojeniktir. Her iki aşı arasında değişim (interchange) yapılabilir.
Ülkemizde ve Dünyada Bulunan HBV Aşıları
        DSÖ 1995 yılına dek taşıyıcılığın %8’den az olduğu ülkelerde, 1997 yılından sonra ise
tüm ülkelerde rutin yenidoğan ve çocukluk dönemi aşılamasını önermiştir (7).  Anne HBsAg ve HBeAg pozitifse bebeklerin %70-90’ı enfekte olurken, anne sadece HBsAg pozitifse bebeklerin %20’si enfekte olmaktadır. Enfekte bebeklerin ise %90’ı kronik taşıyıcı olur. Bu nedenle 1998 Eylül tarihinden itibaren Türkiye’de rutin infant HBV aşılaması yapılmaktadır.
Ülkemizdeve dünyada bulunan hepatit B aşıları tablo 1 ve 2’de gösterilmiştir.


Tablo 1: Türkiye’de bulunan HBV aşıları

Ticari ismi Zarf antijeni Doz

Engerix-B

SHBs HBsAg

HBsAg, 10-20µg/doz

Hepavax-Gene

SHBs HBsAg

HBsAg, 10-20µg/doz

Euvax B

SHBs HBsAg

HBsAg, 10-20µg/doz

H-B-Vax II

SHBs HBsAg

HBsAg,2,5-10-40µg/doz

Genhevac-B

SHBs, MHBs

HBsAg+pre-S, 20µg/doz

 

Tablo 2: Dünyada bulunan HBV aşıları

Ticari ismi Zarf antijeni Doz

Hepatavax-B

SHBs

HBsAg, 5-40µg/doz

Hevac B

SHBs Ag( + MHBs)

HBsAg, 5-20µg/doz

KGC

SHBs 1

HBsAg, 5-20µg/doz

Recombivax HB

SHBs1  , HBsAg

HBsAg, 2,5-10µg/doz

Engerix-B

SHBs 1HBsAg

HBsAg, 10-20 µg/doz

TGP 943 TM

SHBs 1 MHBs HBsAg

10 µg/doz

Genhevac B TM

SHBs, MHBs

HBsAg +pre-S2,20 µg/doz

Bio-Hep TM/Sci-B-Vac TM

SHBs, MHBs , LHBs

HBsAg +pre-S2, pre-S1 2,5-10µg/doz

AG-3 TM

SHBs, MHBs , LHBs

HBsAg +pre-S2, pre-S1 10-20 µg/doz

Kombine Hepatit B Aşıları:
Hepatit B aşısı diğer aşılarla kombine edilebilir. Lisanslı kombine Hepatit B aşıları  tablo 3’de gösterilmiştir.
Tablo 3: Lisanslı Kombine Hepatit B Aşıları

DT- HepB

AP

DTPw – HepB

GSK

DTPw - Hib – HepB

GSK

DTPa – HepB

GSK

DTPa – HepB – IPV

GSK

DTPa - Hib - HepB – IPV

AP MSD, GSK

HepB – Hib

AP MSD

HepB – HepA

GSK

Comvax: Hepatit B- Hib kombinasyonu olup her iki aşının da endike olduğu durumlarda kullanılır. 6. haftadan önce uygulanmaz. Annesinde HBsAg pozitif veya annenin antikor durumunun bilinmediği bebeklerde de kullanılabilir (8).
Pediarix: DTaP–HepB–IPV kombinasyonu olup 2., 4. ve 6. aylarda olmak üzere 3 doz halinde onay almıştır. Booster doz için onaylı değildir. 6. haftadan önce kullanılmaz. Hepatit B aşısının doğum dozunu almış 2, 4, 6 / 2, 3, 4 aylık infantlara uygulanabilir (total 4 doz). HBsAg pozitif annelerden doğan veya durumu bilinmeyen çocuklara da uygulanabilir (9).
           


Aşının Koruyuculuğu
            Rekombinant HBsAg aşılarının koruyuculuğu %95 (%80-%100) civarındadır, koruyuculuk süresi 15 yılın üzerindedir ve booster doz gerekmez. Aşı şeması 3 dozdur ve koruyucu antikor seviyesi 10 IU/L’nin üzeri olarak kabul edilmektedir. Başlangıçtaki  anti-HBs titresi düşse bile virusla karşılaşıldığında hızlı bir amnestik yanıt gelişmektedir (10). Çocukluk çağının diğer aşıları ile birlikte aynı anda güvenle yapılabilir.
            Yapılan çalışmalarda aşı dozuna göre bebek ve erişkinlerin antikor cevapları tablo 4’de verilmiştir.

Tablo 4: Erişkin ve bebeklerin antikor cevapları

Doz

Bebekler
(%)

Adölesan ve Erişkin
(%)

1

16-40

20-30

2

80-95

75-80

3

98-100

90-95

 

Aşıya Bağlı Yan Etkiler
En sık bildirilen yan etkiler, enjeksiyon yerinde ağrı (%22) ve halsizlik (%14)’tir (11).
Hepatit B Aşılaması Önerilen Gruplar (12)

  1. Tüm bebekler
  2. Önceden aşılanmamış 0-18 yaş grubu çocuklar
  3. Sağlık çalışanları
  4. Kronik hepatit C hastaları
  5. İlaç bağımlıları
  6. Heteroseksüeller
  7. Cinsel partneri HBsAg pozitif olan veya altı ay içinde birden fazla cinsel partneri olan kişiler
  8. Aile içinde HBsAg pozitifliği olanlar
  9. Kan ve kan ürünleri ile temaslı işte çalışanlar
  10. Böbrek transplant hastaları ve erken dönem böbrek yetmezliği olanlar
  11. Mahkumlar

Serolojinin Değerlendirilmesi
Rutin bebek ve çocuk aşılamasından önce ve sonra serolojiyi değerlendirilmek önerilmez. Ayrıca rutin infant, çocuk ve adölesan aşılamasından sonra da seroloji değerlendirilmesi önerilmez. Centers for Disease Control (CDC), aşılama sonrasında anti-HBs titrelerinin ölçülmesini sadece hemodiyaliz ve immünyetmezlikli hastalarda 10 MIU/ml altında titre olup olmadığını belirlemek için önermektedir (13).
Rapel Gereksinimi
DS֒nün önerileri doğrultusunda (1), 3 doz aşının uygun ve doğru dozda uygulandığında rutin çocukluk çağı aşılamasında, benzer şekilde sağlık personeli, iv. ilaç alışkanlığı olanlar ve yoğun cinsel aktivite içinde olanlar gibi batılıların risk grubu olarak tanımladığı kesimlere rapel dozunun gerekli olmadığı ancak, hemodiyaliz hastaları gibi immün sistemi çeşitli nedenlerle baskılanmış özel gruplarda antikor kaybolduğunda rapel doz kullanımına başvurulması önerilmektedir.
Aşı Cevapsızlığı ve Özel Durumlar
İkinci kuşak hepatit B aşılarının yüksek immunizasyon başarısına rağmen bazı durumlarda immunizasyon başarısız olabilir. Bu durumlar, 40 yaşın üzerinde olmak, erkek olmak, sigara, obesite ve immün eksiklik durumlarıdır.
40 yaşından sonra primer aşılamayı takiben antikor seviyesi %90’ın altına, 60’lı yaşlarda ise %65–75’e kadar düşer.
2000 gram altı prematür bebekler aşılamaya etkin yanıt veremezler. Eğer bu bebeklerin anneleri HBsAg negatif ise, ilk doz 1. ayın sonuna ertelenmeli, ancak anne HBsAg pozitif ise HBIG (0,06 ml/kg) ve aşı aynı anda uygulanmalıdır.
Kronik hemodializ hastalarında rekombinant aşılara cevap oranı %50-60 arasıdır (14). HIV’li hastalarda ise bu oran, %40-70 arası olup CD4 sayımı ile çok yakın ilişkili değildir (15). Hemodiyaliz veya kronik böbrek yetmezlikli hastalarda aşıya cevabın artırılması için çeşitli alternatifler sunulmuştur. Bu alternatiflerden birisi, teknik açıdan zor olmasına rağmen intradermal enjeksiyondur (16). HIV’li hastalarda ise CD4+ T hücrelerini geçici olarak artıran IL-2 uygulanmış ancak bu uygulama ardından aşı sonrası titrasyonların değişmediği bildirilmiştir (17).
Aşıya yeterince yanıt oluşturamayan veya yanıtsız sağlıklı kişilerde primer seriyi takiben bir veya daha fazla aşı uygulaması önerilmektedir. Bir veya iki dozdan sonra yanıtı az veya yanıtsız kişilerin %25’i, üçüncü dozdan sonra ise %50’i koruyucu titre oluşturur (18). Ancak yinede yanıtsız kişilere HBIG yapılmalıdır. 
Aşıya cevapsızlıkta diğer önemli faktör, yanıtsızlarda var olan genetik dirençtir. HBsAg ile immünizasyona yanıtta antikor oluşumu otozomal dominant olarak eksprese edilen HLA Class 2 molekülleri tarafından kontrol edilir. Aşılama immunolojik hafıza sağlarken, aşılanmış kişilerde HBV ile karşılaşma sonucunda anamnestik anti-HBs cevabı oluşur. Aşıya cevap verenlerde kronik enfeksiyon nadiren gelişir (19,20).
Aşı cevapsızlığında alternatifler:
1- İkinci bir üç dozluk aşı şeması uygulanması
2- 0, 1. ve 6. aylardaki mutat şemanın uygulanması
                        3- İkinci seriden 1-2 ay sonra tekrar test yapıp devam aşılamanın planlanması
Adolesanlarda Aşılama
18 yaşına kadar rutin aşı önerilmektedir. HBV aşıları rutin adölesan aşılama vizitlerine dahil edilmelidir. Daha önce aşılanmamış tüm adolesanlar için üç doz rutin aşılama önerilmektedir. Aşılamada iki dozluk esnek şema yani 4-6 ay ara ile 10 mcg dozunda iki kez aşı uygulaması Recombivax HB (Merck& Company)’da onay almıştır. 
Perinatal Hepatit B Virus Enfeksiyonundan Korunma
 Anne HBsAg ve HBeAg pozitifse bebeklerin %70-90’ı enfekte olurken, anne sadece HBsAg pozitifse bebeklerin %20’si enfekte olmaktadır. Enfekte bebeklerin ise %90’ı kronik taşıyıcı olur. Maternal serum HBV-DNA bebeğe geçiş riski ile yakından ilişkilidir. Anneden bebeğe geçiş, in utero, doğum sırasında veya doğumdan sonra olabilir. Sezaryen doğumun geçişi artırdığına dair kanıt yoktur. Benzer şekilde anne sütü yada amniosentez de geçiş riskini artırmaz.
Doğumdan sonraki 12 saat içinde tedaviye başlanmalı, farklı ekstremitelerden Hepatit B aşısının ilk dozu ve HBIG uygulanması gereklidir. 6 aylık olduğunda aşı şeması tamamlanmalı ve 9-15 aylık olduğunda aşı cevabı için test edilmelidir (21). Bu rejimin koruyucu etkisi %95 kadardır.
Hepatit B Aşılamasında Mutant Sorunu
HBsAg’i kodlayan S geninde oluşacak bazı mutasyonların antijenin yapısında farklılıklara yol açarak hem tanıda hem de aşı ile korunmada sorunlara neden olabileceği kanıtlanmıştır. Bunlar kaçak (escape) mutantlar olarak adlandırılır. Aşılanan kişilerde görülen ve anti-HBs varlığına rağmen nötralize olmayan mutant HBsAg’li HBV enfeksiyonları ilk kez İtalya’da gösterilmiştir. Bu değişimin 145, aminoasitte gerçekleşen glisin arjinin farklılaşması (G145R) olduğu belirlenmiştir. Bu mutasyon HBIG almasına rağmen enfeksiyon gelişen karaciğer transplant alıcılarında da gösterilmiştir. Hangi kodonda farklılaşma olursa olsun önemli olan bu tip aşıyı etkisiz kılacak mutant suşların yaratacağı sorunun boyutudur. HBV aşılarına pre-S1 ve pre-S2 epitoplarının ilave edilmesiyle bu sorunun aşılabileceği düşünülmektedir (22).

HBV Aşılamasında Yeni Gelişmeler
Aşıya cevapsız kişilerin varlığı yeni aşı çalışmaları için amaç olmuştur. Aynı zamanda yeni geliştirilen aşılar multipl enjeksiyonu ve maliyeti sınırlamaktadır. Pre-S1, Pre-S2 ve S antijeni içeren aşı (Hepacare, Medeva Pharma Plc, Speke,UK) geliştirilmiştir. Kontrollü çalışmalarda Engerix B’nin üç dozluk rejimi ile karşılaştırılmış ve Hepacare’in iki dozluk rejiminin eşit oranda etkin olduğu gösterilmiştir (23).
Son yıllarda yeni HBV aşıları ile ilgili bildirimler de yapılmıştır.

  1. Maya kökenli pre-S1 ve pre-S2 aşıları
  2. Memeli hücre kökenli pre-S1 ve pre-S2 aşıları
  3. DNA aşıları
  4. HBsAg’den derive edilmiş polipeptid misel aşılar
  5. Çiçek virüsünde immünojenik HBV peptitlerin üretimi
  6. Anti-idiotip aşılar
  7. HBcAg epitopları içeren rekombinant Salmonella gen ürünü ile oral immünizasyon

Kaynaklar.

    1. http://www.who.org
    2. Koziel M,  Sıddıquı A: Hepatitis B virus and hepatitis Delta Virus. In: Principles and Practies of Infectious Disease. Eds. Mandell 2005 Vol 2. pp 1864-1890.
    3. Krugman S, Giles JP, Hammond J: Viral hepatitis type B:studies on active immunization. JAMA 1971; 217: 41-45.
    4. McAleer WJ, Buynaack EB, Naigetter RZ et al: Human hepatitis B vaccine from recombinant yeast. Nature 1984;307:178-180.
    5. Shouval D: Hepatitis B vaccine. J Hepatol 2003;39: 70-76.
    6. Milich DR, McLachlan A, Chisari FU, Kent SBH: Immune response to the pre-S1 region of the HBsAg:pre-S1 spesific T cell responce can bypass nonresponsiveness to the pre-S2 and S regions of HBsAg. J Immunol 1986;137: 315-322.
    7. Kane M: Global programme on control of hepatitis B infection. Vaccine 1995;13: 47-49.
    8. www.merck.com
    9. us.gsk.com/product/assets/us-pediarix
    10. Coates T, Wilson R, Patrick G et al: Hepatitis B vaccine. Clin Ther 2001; 23: 392-403.
    11. Köksal İ: Hepatit B Aşıları. Aşılama ve Profilaksi El Kitabı In:Usluer G (eds) 2005 sayfa:133-147.
    12. Gardner P, Pickering LK, Orenstein WA et al: Guidelines for quality standards for immunization. CID 2002; 35; 503-511.
    13. Recommendations for Preventing Transmission of Infections Among Chronic Hemodialysis Patients. MMWR April 27,2001/50:1-43.
    14. Propst T, Propst A, Lhotta K et al. Reinforced intradermal hepatitis B vaccination in hemodialysis patients is superior in antibody response to intramuscular or subcutaneus vaccination. Am J Kidney Dis 1998;32:1041-1045.
    15. Wong EK, Bodsworth NJ, Slade MA et al. Response to hepatitis B vaccination in a primary care setting: Influence of HIV infection. CD4+ lymphocyte count and vaccination Schedule.Int J STD AIDS.1996;7:490-494.
    16. Waite NM, Thomson LG, Goldstein MB.Succesful vaccination with intradermal hepatitis B vaccine in hemodialysis patients previously nonresponsive to intramuscular hepatits B vaccine. J Am Soc Nephrol. 1995;5:1930-1934.
    17. Valdez H, Mitsuyasu R, Landay A et al. Interleukin 2 increases in CD4 numbers but does not enhance responses to immunization. Results of A5046s. J Infect Dis 2003;187:320-325. 
    18. Hepatitis B virüs: A comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the ACIP. MMWR Recom Rep.1991;40:1-25.
    19. Hasman H, Baykam N, Dokuzoğuz B, et al: Hepatit B aşısına yanıtsız olgularda risk faktörlerinin değerlendirilmesi. Viral Hepatit Dergisi 2001:1; 238-241. 
    20. Averhoff F, Mahoney F, Coleman P, et al: Immunogenicity of hepatitis B vaccines-implications for person at occupational risk of hepatitis B virus infection. Am J Prev Med 1998;15:1-8.
    21. Stevens CE, Taylor PE, Tong MJ, et al: Yeast recombinant hepatitis B vaccine. Efficiacy with hepatitis B immunoglobulin in prevention of perinatal hepatitis B virus transmission. JAMA 1987; 257: 2612-2616. 
    22. François G, Kew M, Van Damme P, et al: Mutant hepatitis B virüses: a matter of academic intrest only or a problem with far reaching implications? Vaccine 2001; 10: 3789-815.
    23. Zuckerman JN. Hepatitis B third-generation vaccines: improved response and conventional vaccine non-response--third generation pre-S/S vaccines overcome non-response. J Viral Hepat 1998; 5 :13-15

Prof. Dr. Emre ALHAN
Şubat 2007
dremralhan@isnet.net.tr

Uzm. Dr Ümit Çelik